Um Prey verstehen zu können, müssen wir zunächst dessen Zeitlinie betrachten. Prey spielt in einem alternativen Universum, das viel Ähnlichkeit mit unserer Welt hat, in der JFK jedoch nicht bei einem Attentat verstarb und sich die Geschichte ab dieser Ära anders entwickelte.
1958 schickte die UdSSR mit Verona 1 einen Satelliten ins Weltall. Er sendete Telemetriedaten aus den Tiefen des Alls zurück zur Erde, verstummte jedoch nach kurzer Zeit. Eine bemannte Mission folgte, um die Ursache zu erforschen. Die Kosmonauten stießen auf etwas unerwartetes im Satelliten: Eine nicht terrestrische Lebensform. Alle Mitglieder der Mission verstarben und die Aufnahmen geheim gehalten.
2 Jahre später, traten die Sowiets in Verbindung mit den USA und baten um Hilfe, bei der Eindämmung der möglichen Bedrohung. JFK stimmte zu, was 1963 zum gemeinsamen Kletka Programm führte (was russisch für Zelle/Käfig ist). Einer permanenten Einrichtung im Weltall, wo die Außerirdischen eingesperrt werden sollten. Aber das Bündnis hielt nur kurz. Nach einem Missglückten Attentat auf Kennedy, riss der amerikanische Präsident die Kontrolle an sich und baute die kleine Station zu einer voll funktionsfähigen Entwicklungseinrichtung aus. Amerikanische Teams studierten die Außerirdischen, die sie nun als Typhon bezeichneten. Sie waren jedoch erfolglos die morphischen Fähigkeiten für kommerziellen oder militärischen Nutzen zu adaptieren. Nach einem unerwarteten Ausbruch der Typhon, der zum Tod zweier Wissenschaftler führte, stellte die USA das Projekt 1998 ein und die Station wurde stillgelegt.
2025 übernahm das Privatunternehmen TranStar die Station, baute sie bis 2030 zu einer hochmodernen Forschungsstation um und taufte diese Talos 1. Sie sollte für Wissenschaftler aller Welt attraktiv wirken und innerhalb von fünf Jahren machten die TranStar Forscher tatsächlich mehr Fortschritte, als es der US Regierung in zwei Jahrzehnten gelang. Sie nutzten das genetische Material der Typhon, um Neuralmodifikatoren herzustellen, die zur Verbesserung menschlicher Kräfte führten. Grundlegend verleihen diese Neuromods einem Menschen beliebige Fähigkeiten, welche zuvor von einem anderen Menschen aufgezeichnet wurden (wie Hacker-Fähigkeiten, Körperkraft oder Geschwindigkeit). Die Neuromods haben jedoch einen Haken. Werden sie wieder entfernt, verliert der Anwender ebenfalls sämtliche Erinnerungen bis zu dem Zeitpunkt der Implementierung.
Ihr schlüpft in die Rolle von Morgan Yu. Als dieser findet ihr nach anfänglichen Versuchen auf der der Erde heraus, dass ihr tatsächlich auf der Talos 1 seid und dort auch die letzten 3 Jahre wart. Das Apartment, in dem ihr lebt, ist lediglich eine Simulation und Morgan durchlebt immer wieder die gleichen Ereignisse, wegen der Entfernung von zahlreichen Neuromods. Bei der Flucht aus dem Apartment erfahrt ihr, dass die Typhon ausgebrochen sind und jeden an Bord der Station korrumpieren.
Tatsächlich wart ihr der führende Wissenschaftler in Bezug auf die Typhon und habt die Neuromods an euch selbst getestet. Das Problem vorausahnend, habt ihr in der Vergangenheit deshalb einen Roboter-Operator namens January programmiert, der euch für den Fall des Gedächtnisverlustes, auf den tatsächlichen Stand zu bringen. Er bringt euch auf den Pfad zur Zerstörung der Talos 1. Was alle Typhon darin zerstören und euch selbst in dem Prozess zu opfern soll. Bei der Durchquerung der Station gelingt es euch, versprengte Wissenschaftler zu retten und an einem sicheren Ort zu versammeln. u.a. eure frühere Freundin und Systemingenieurin Mikhaila Ilyushin sowie den Neurowissenschaftler Dayo Igwe vor dem Erstickungstod zu retten. Als ihr versucht den Zündschlüssel zur Sprengung von eurem Bruder Alex zu bekommen, versucht dieser euch von einer Alternative zu überzeugen, welche die Alien-Bedrohung aufhalten und gleichzeitig sämtliche Forschungsdaten retten könnte. Beide Pläne werden jedoch durchkreuzt, als der TranStar Direktionsrat, genauer gesagt euer Vater, Walther Dahl zur Säuberung an Bord der Station schickt. Es gelingt euch Dahls Helfer unschädlich zu machen und Dr. Igwe kann Dahls Wissen über sein Auftrag, durch Entfernung alter Neuromods, löschen. Wodurch dieser zum Piloten des Flucht-Shuttles avanciert.
In der Zwischenzeit spinnen die, als Weber bekannte Untergattung der Typhon, ein externes Nervensystem durch die Talos 1, was Alex Koralle nennt. Die Außerirdischen benutzen die Koralle, um einen gigantischen Typhon herbei zu beschwören. Wie die Wiederherstellung einer weiteren Gedächtnislücke zeigt, habt ihr und Alex in der Vergangenheit die Nullwelle erfunden. Ein Gerät, das die Gehirne der gesamten Typhon grillt, indem es die Koralle zur Übertragung missbraucht. Euch bleibt somit letztlich die Option die gesamte Station zu sprengen oder nur die Typhon mit der Nullwell zu vernichten, während alle Überlebenden mit Dahls Shuttle fliehen.
Wie ihr euch auch entscheidet, erwacht ihr nach der Vernichtung in einer unbekannten Einrichtung, wo euch enthüllt wird, dass alles nur eine Simulation war und die Typhon längst die Talos 1 und die Erde unterwandert haben. Ihr seid kein Mensch mit leichten Typhon Anpassungen, sondern ein Typhon, dem menschliche DNA injiziert wurde. Was Alex erster erfolgreicher Schritt ist, beide Spezies zu kreuzen und dabei ein empfindungsfähiges Wesen zu erschaffen, das möglicherweise der erste Schritt für Frieden zwischen beiden Spezies darstellt.