Der zweite Weltkrieg tobte unaufhörlich in Europa. Bei 1946 hatten die Nazis mit ihrer überlegenen Technologie die Oberhand gewonnen. Die Welt stand kurz vor deren globaler Übernahme, als im Juli 46 Captain William „B.J.“ Blazkowicz einen massiven Luftschlag gegen ein Nazi Forschungslabor in der Ostsee führte. Trotz des Überraschungsmoments waren die Abwehrstellungen der Nazis den Bombern überlegen. Nur eine Handvoll alliierter Soldaten, unter ihnen Kriegsveteran Fergus Reid und Private Probst Wyatt III schafften es an Blazkowicz Seite lebend in den Komplex. Gerüchten zur Folge wurde dieser von General Wilhelm „Deathshead“ Strasse geleitet. Der Mann, welcher für den enormen Technologiesprung der Nazis verantwortlich gewesen und gleichzeitig Blazkowiczs Erzfeind war. Im Anschluss an die Flucht aus der flammenden Hölle eines menschlichen Verbrennungsofens, tappte der Trupp Deathshead erneut in die Falle. Sie flüchteten in eine Halle, dessen Wände unaufhaltsam auf sie zu kamen und drohten ihre Körper zu zerquetschen. Blaskowicz erblickte gerade noch Deathsheds schelmisches Grinsen, bevor er das Bewusstsein verlor.
Gefesselt und von Nazi Supersoldaten am Boden gehalten, zwang Deathshead Blazkowicz sich zwischen dem Leben von Fergus Reid und Wyatt Probst zu entscheiden. B.J. verschloss die Augen, weil er die Abscheulichkeiten, die der General seinem Kameraden antat nicht ertragen konnte. Als Deathshead hatte was er wollte, ließ er die Alliierten mit einem seiner Supersoldaten im Labor zurück. Trotz ihrer Fesseln gelang es dem Trio den Supersoldaten auszuschalten und die Flucht durch ein Fenster anzutreten. Aber in dem Moment, als sie zum Fenster raus waren, explodierte der Verbrennungsofen hinter ihnen, Blazkowicz wurde von einem Schrapnell am Hinterkopf getroffen und stürzte bewusstlos ins Meer.
Die folgenden Ereignisse flogen schemenhaft an ihm vorbei. Ein Fischerboot las ihn treibend im Meer auf, Ärzte diskutierten in unbekannter Sprache über seine Hirnschäden und Nazis transportierten Patienten des Krankenhauses ab. Jahreszeiten zogen an Blazkowicz Augen vorbei, während er regungslos aus dem Fenster starrte. Die gesamte Zeit kümmerte sich eine Krankenschwester liebevoll um sein Wohlsein: Anya Oliwa.
Bis die Nazis eines Tages befahlen das Krankenhaus zu schließen. Als sich Dr. Krzysztof dagegen wehrte, richteten die Nazis ihn hin. Das brutale Abschlachten von Menschen ließ B.J. die Kontrolle über seinen Körper zurückgewinnen. Er erstach den mordenden Nazi-Abschaum und rettete Anya das Leben. Gemeinsam flüchteten sie zum Bauernhof ihrer Großeltern, wo B.J. fassungslos erfuhr, dass er 14 Jahre vor sich hin vegetiert hatte. All seine Freunde waren scheinbar tot oder gefallen, seitdem sich die Alliierten 1948 ergeben hatten und die Nazis die Welt beherrschten. Wutentbrannt schnappte sich B.J. den Nazi-Offizier, den er in seinen Kofferraum gesperrt hatte und begann ihm mit einer Kettensäge Informationen aus ihm zu schneiden. So erfuhr Blaskowicz, dass nicht der gesamte Widerstand umgekommen war. Die Nazis unterhielten offenbar ein Gefangenenlager für hochrangige Widerstandskämpfer in Berlin. Dahin machten sich Anya und B.J. auf den Weg.
In der folgenden Nacht teilten die beiden nicht nur das Abteil, sondern auch das Bett. Als Blaskowicz gerade einen Kaffee für sie beide holte, spazierte die Arbeitslagerleiterin Frau Engel mit ihrem Geliebten Bubi herein. B.J. musste sich nach so langer Zeit zwar keine Gedanken machen erkannt zu werden, aber mit sadistischen Nazis ist nie zu spaßen. Als Blaskowicz sie auf dem Weg zu seinem Abteil erneut passierte, bat Frau Engel ihn, Platz zu nehmen. Zur puren Belustigung unterzog sie Blaskowicz eines Reinheitstests und drohte, was mit ihm passieren würde, wenn er falsch reagierte. Ungeachtet des Ergebnisses enthüllte Frau Engel letzten Endes ihren großen Scherz und ließ Blaskowicz weiterziehen.
Gerade erst in Berlin angekommen, machte sich B.J. direkt auf den Weg ins Eisenwald Gefängnis. In Zellenblock B-2 des Hochsicherheitstraktes fand er seinen Kameraden, den Deathshead 14 Jahre zuvor verschont hatte. Die Mitgefangenen ließen auf der Flucht vor den Wachen ihr Leben, aber B.J. und sein Kamerad entkamen in einem Polizeiwagen. Sie steuerten umgehend das geheime Hauptquartier des Widerstandes an, was direkt unter der Nase der Nazis im Herzen Berlins thronte. Dort traf B.J. zu seiner Überraschung Caroline Becker wieder. Die ehemalige Kreisauser Kreis Anführerin hatte Hans Grosses Kugel überlebt, war dadurch jedoch Querschnittsgelähmt. Inspiriert von Blaskowiczs Kampfessgeist schickte Caroline, ihn auf einen Beutezug für den Prototyp eines Helikopters und einiger Dokumente im Nazi-besetzten London. Auf diese Weise lernte der Widerstand von der Da’at Yichud Gesellschaft. Eine Jahrhunderte alte jüdische Organisation, auf deren Erfindungen die Energiewaffen, Künstliche Intelligenz und der Superbeton zurückzuführen war. Jede von den Nazis errichtete Hochburg basierte auf dem Beton, von dem sie nun wussten, dass er eine Schwäche hatte. Ein Da’at Yichud Mitglied namens Set Roth hatte mit der Formel experimentiert und darin absichtlich Schimmel gezüchtet, wodurch er in einem kroatischen Arbeitslager landete. Genau das Arbeitslager, das von Frau Engel geführt wurde. Caroline kam auf die irrwitzige Idee, jemanden Under-Cover dort einzuschmuggeln. Blaskowicz meldete sich freiwillig für die Selbstmordaktion.
Ungeachtet seiner Chancen, schaffte es Blaskowicz nicht nur unbeschadet ins Arbeitslager, sondern auch in den richtigen Trakt. Set Roth erklärte sich bereit dem Widerstand zu helfen, wenn es ihnen gelänge das Arbeitslager zu zerstören. Wie wusste Set auch schon. Ihm fehlte lediglich eine Batterie, um seine Roboter-Fernsteuerung betreiben zu können. B.J. hatte gerade die Überwachungskameras deaktiviert und griff nach der Batterie, als ihn ein Stromschlag zu Boden warf. Wenn etwas schief ging, dann so richtig. Frau Engel und ihr Bubi kamen herbeigeeilt und erkannten B.J. aus dem Nachtzug wieder.
Als B.J. wieder zu sich kam, war er mit den anderen Insassen des Blocks an einen Pfahl gefesselt und Frau Engel befahl ihre Exekution. Glücklicherweise hatten ihm die Nazis die Batterie nicht abgenommen. B.J. warf sie Set zu, der sie augenblicklich in seine Fernbedienung einsetzte und die Hinrichtung umkehrte. Der „Herr Faust“ getaufte Roboter zerquetschte nicht länger die Köpfe der Gefangenen, sondern ging auf Frau Engel los. Herr Faust tötete sie, im Gegensatz zum restlichen Nazi-Gesindel zwar nicht, aber durchtrennte ihren Unterkiefer und warf sie über die Klippe. Auf Herrn Faust reitend, streckten Set und B.J. die verbliebenen Wachen nieder und rasten in einem LKW zurück zum Widerstandsunterschlupf.
Set Roth entpuppte sich als unglaublicher Glücksgriff für den Widerstand. Er enthüllte der Gruppe, dass sämtlicher Fortschritt, denn die Nazis erreicht hatten, aus einem Da’at Yichud Versteckt stammte. Aber die Da’at Yichud hatten nicht nur eines, sondern Hunderte dieser Ideenlager und Set war bereit sie zu einem zu führen. Der einzige Haken lag darin begraben, dass sie ein U-Boot brauchten, um es zu erreichen. Aber Caroline entwickelte auf der Stelle einen Plan. Blaskowicz tauchte mit einem Tunnelgleiter durch die Kanalisation bis zu einem Versorgungslager. Dort versteckte er sich in einem Torpedo, dessen Bestimmungsort die Nazi-U-Boot-Flotte war.
Die U-Boot Besatzung war äußerst überrascht, mitten im Einsatz einen Nazi-mordenden-Hünen durch die Gänge stürmen zu sehen. Das beste an dem Coupe war aber, dass der Torpedo Blaskowicz auf das Kronjuwel der Nazi-Flotte verschlagen hatte: die Eva’s Hammer. Sie verfügte als Bonus über Atomraketen. Auf dem Weg ins Da’at Yichud Versteck schmiedete die Gruppe bereits einen neuen Plan. Mithilfe ihres neuen Spindly Torque Spielzeugs, einer Art wirbelnder Mine mit Fanghaken die Mauerwerk einriss, würden sie den von der afrikanischen Front zurückkehrenden Hochgeschwindigkeitszug der Nazis stoppen und den Chefwissenschaftler töten. Blaskowicz würde seine Identifikationskarte stehlen, so in die Mondbasis eindringen und die Atomraketen-Abschusscodes an sich bringen.
Alles lief wie geplant. Mit einer Ausnahme. Als Baslkowicz auf dem Flug zurück zur Erde war, stürmten Deathsheads Männer angeführt von Frau Engel das Widerstands Hauptquartier und nahm Set sowie seine Geliebte Anya gefangen.
Blaskowicz schlug sich durch die Lüftungsschächte ins Hauptquartier durch und rettet Caroline, die sich im Hangar beim Helikopter versteckt hielt. Zusammen mit den verbliebenen drei Widerstandskämpfern flogen Caroline und B.J. zum U-Boot und starteten von dort aus ihren Vernichtungsangriff auf Deathsheads Forschungslabor. Eine weitere Spindy Torque riss die Festungsmauern ein und ebnete Blaskowicz den Weg.
Bubi war jedoch nicht untätig gewesen. Er hatte Blaskowicz Vergeltungsschlag vorausgesehen. Als Blaskowicz in den Kontrollraum des Forschungslabor trat, sprang ihm Bubi entgegen und nutzte den Überraschungsmoment aus, um Blaskowicz zu betäuben. Als B.J. wieder zu sich kam, präsentierte Bubi gerade seiner Geliebten den Fang und begann dessen Brutkorb aufzuschlitzen. Bubi hatte jedoch den Fehler gemacht, B.J. dabei zu Nahe zu kommen. Der Hüne biss dem jungen Nazi ein Ohr ab. Als Bubi erschreckt zurückwich, riss sich Blaskowicz den Dolch aus der Brust und versenkte ihn in Bubis Schädel. Frau Engel musste all das Hilflos per Videoübertragung aus Berlin mitansehen.
Anya gelang es zwischenzeitlich, dank Sets Hilfe, ihrem Gefängnis zu entkommen. Aber Blaskowicz hatte noch eine Rechnung zu begleichen: Deathshead. Logischerweise war der Ausbruch dem Nazi General nicht entgangen und so hatte Deathshead sich gewappnet. B.J.s Gewehrsalven verpufften an Deathsheads gepanzertem Glas. General Wilhelm Strasse nutzte den Moment für eine Geschichtsstunde. Er enthüllte, was er 14 Jahre zuvor mit B.J.s Kameraden gemacht hatte. Der verrückte Nazi hatte ihm das Gehirn abgesaugt und verbaute es in dem Augenblick in einem seiner Kampfroboter. Blaskowicz war gezwungen, seinen eigenen Kameraden niederzustrecken.
Nachdem er zur Ruhe gebetet war, wandte sich B.J. endlich Deathshead zu. Aber der hielt eine letzte Überraschung in den Händen. Über General Strasse gebeugt, offenbarte dieser eine scharfe Handgranate. Die Explosion zerfetzte Deathsheads Körper, ließ jedoch ebenso Blaskowicz schwer verwundet zurück. Mit letzter Kraft robbte B.J. in die Sicherheit eines Verschlags und beobachtete dabei, wie seine Geliebte Anya die verbliebenen Gefangenen in die Sicherheit des Widerstandhelikopters lotste. Per Funk bestätigte B.J. die Bombardierung des Nazi Forschungslabors und besiegelte damit ebenso sein eigenes Schicksal.